《自然》揭示菌群促进肠道蠕动的神经机制 | 热心肠日报

今天是第1361期日报。

Nature：肠道菌群如何作用于结肠神经，调控肠道蠕动？

Nature[IF:43.07]

① 小鼠结肠（菌群最多的肠段）的神经网络有独特的基因表达谱，受遗传和菌群定植的共同调控；② 不同肠段肠神经元的芳香烃受体（AHR）表达水平与菌群载量一致，结肠神经的AHR表达最高，其AHR信号活化可诱导Kcnj12（调控神经元兴奋性）等效应基因的表达；③ 敲除神经Ahr基因，或过表达其负反馈调控因子CYP1A1，可导致小鼠结肠蠕动减少，该表型与清除菌群的小鼠类似；④ 在抗生素处理的小鼠的肠神经中表达Ahr，可部分恢复其肠道运动缺陷。

Neuronal programming by microbiota regulates intestinal physiology
02-05, doi: 10.1038/s41586-020-1975-8

【主编评语】肠道蠕动对消化健康和抵御肠道致病菌入侵有重要意义，肠腔内环境（比如饮食和菌群因素）可作用于肠神经，从而调控肠道蠕动，例如清除菌群的小鼠呈现肠神经元兴奋性降低、肠道运输时间变长等表型，但背后的分子机制尚不明晰。Nature上线的一项最新研究表明，肠神经中的芳香烃受体（AHR）信号，是连接菌群等肠腔环境因素与肠神经功能的枢纽，在肠道运动调控上有重要作用。用药物或饮食干预来调节控制肠道蠕动的肠神经元的AHR活性，或能改善肠道蠕动障碍相关的胃肠疾病。（@mildbreeze）

Cell子刊：膳食纤维或可精确调节短链脂肪酸产生菌

Cell Host and Microbe[IF:15.753]

① 给40名个体IV型抗性淀粉（RS4s，分别为玉米、土豆及木薯的衍生物)或可消化淀粉干预，分析肠道菌群；② 仅玉米和木薯RS4s能影响肠道菌群β和α多样性，提高具有底物特异性OUT的丰度；③ 玉米和木薯RS4s可增加利用RS4s产短链脂肪酸（丁酸、丙酸）微生物的丰度，且对肠道菌群影响有剂量依赖，35 g/d的剂量或达到平台期；④ 个体对RS4s反应不同，但主要影响（对底物特异性菌群富集和剂量依赖性）一致；⑤ 人淀粉分解细菌对RS4s黏附和利用存在差异。

Precision Microbiome Modulation with Discrete Dietary Fiber Structures Directs Short-Chain Fatty Acid Production
01-30, doi: 10.1016/j.chom.2020.01.006

【主编评语】膳食纤维对肠道菌群的影响通常被认为是有益的。然而，尚不清楚是否可以通过利用微小结构差异的膳食纤维，精确并可预测地调节肠道微生物群，尤其是肠道菌的代谢活动。Cell Host and Microbe最近的研究，纳入40名健康个体，分别给予3种结构差异较小的化学改性抗性淀粉（分别为玉米、土豆及木薯的衍生物，化学结构和颗粒大小不同) 膳食纤维及可消化的玉米淀粉干预，分析肠道菌群结构。结果表明，结构差异较小的抗性淀粉对肠道菌群产生不同的、高度特异性的影响，并直接影响短链脂肪酸的产量。如玉米IV型抗性淀粉可特异性富集Eubacterium rectale，增加丁酸产量；木薯IV型抗性淀粉则特异性富集Parabacteroides distasonis，增加丙酸含量。并且，抗性淀粉对肠道菌群影响有剂量依赖性，35 g/d的剂量或使其作用达到平台期。（@nana）

母亲摄入甜味剂，或不利于后代的代谢和肠道菌群健康

Gut[IF:17.943]

① 母体摄入阿斯巴甜（APM）和甜叶菊（STV）并高脂糖（HSF）饮食，增加断奶后代体脂，长期摄入APM增加体重；② 母体摄入APM/HFS损害8周龄雄性后代糖耐量，APM和STV均改变母体和后代的粪便菌群；③ 相比摄入低热量甜味剂（LCS），母体肥胖或HFS饮食对12和18周龄后代的肥胖和糖耐量影响更大；④ APM和STV改变中脑边缘奖赏系统基因表达，刺激美味饮食摄入；⑤ 接受摄入APM和STV并HFS饮食后代的粪菌移植后，小鼠增重和体脂更高，且糖耐量受损。

Maternal low-dose aspartame and stevia consumption with an obesogenic diet alters metabolism, gut microbiota and mesolimbic reward system in rat dams and their offspring
01-31, doi: 10.1136/gutjnl-2018-317505

【主编评语】文章研究了母体摄入甜味剂阿斯巴甜和甜叶菊，并且进行高糖脂膳食后，对其本身和所产后代的影响。研究结果表明，甜味剂的摄入引起后代肥胖，且该现象不依赖于母体是否肥胖；母体摄入甜味剂对后代的菌群也产生影响；母体甜味剂的摄入可以改变后代脑部某些基因，促使其摄食更多可口食物，从而更有利于肥胖产生。该文章表明，饮食-菌群互作可能具有传代效应。（@兵兵）

国内团队：分娩方式是否影响婴儿胎粪菌群？

EBioMedicine[IF:6.68]

① 纳入阴道分娩母婴对36例，剖宫产母婴对42例，收集新生儿胎粪、胎盘、胎膜、羊水和母亲阴道、直肠、口腔样本，共550个；② 同一新生儿样本的胎粪、胎盘和胎膜的细菌群落分布高度相似，与分娩方式无关；③ 羊水菌群与分娩方式有关，或由于采样方法有局限，顺产婴儿羊水菌群与母亲阴道菌群接近；④ 约一半胎盘菌群可在母亲阴道、直肠和口腔样本中发现相同基因序列；⑤ 胎儿的妊娠环境中微生物群落的多样性很高，产甲烷菌存在于胎儿妊娠系统中。

Is the delivery mode a critical factor for the microbial communities in the meconium?
2019-11-01, doi: 10.1016/j.ebiom.2019.10.045

【主编评语】EBioMedicine最近发表了来自云南省第一人民医院和昆明理工大学团队的文章，纳入顺产母婴对36例，剖宫产母婴对42例，分别对新生儿胎粪、胎盘、胎膜、羊水和母亲阴道、直肠、口腔样本菌群进行分析，评价分娩方式对新生儿菌群结构的影响，发现新生儿胎粪菌群结构可分为三种不同的类型，并且婴儿胎粪、胎盘和胎膜的菌群组成与分娩方式无关。（@nana）

Nature子刊：囊性纤维化患儿生长迟缓或与肠道菌群失调有关

Nature Medicine[IF:30.641]

① 纳入25名健康婴儿（对照组），207名囊性纤维化（CF）患儿，分析其粪便菌群组成；② 与对照组相比，CF患儿的粪便菌群发育延迟、菌群组成发生改变（如CF患儿变形菌门增加、拟杆菌门减少）、肠道中产短链脂肪酸的微生物数量可能减少；③ 与正常体长的CF患儿相比，体长较短的CF患儿粪便菌群失调更严重；④ CF患儿失调肠道菌包括：改善胃肠道健康、促进营养和调节生长激素信号功能的微生物；⑤ 胃肠道菌群或是治疗CF患儿低线性生长的潜在靶点。

Fecal dysbiosis in infants with cystic fibrosis is associated with early linear growth failure
01-20, doi: 10.1038/s41591-019-0714-x

【主编评语】大多数囊性纤维化患儿的胰腺外分泌不足，导致营养吸收不良，需要口服胰酶。通过营养干预和口服胰酶替代，大多数囊性纤维化患儿12个月时能达到标准体重。但是，大多数囊性纤维化患儿在生命的第一年仍然有较差的线性生长，其原因尚不清楚。研究表明，囊性纤维化患儿胃肠道往往伴有炎症、消化和吸收不良，这可能会促进肠道菌群失调。由于胃肠道微生物组的活动可影响内分泌功能，囊性纤维化患儿的肠道微生物组也可能影响自身生长。Nature medicine 最近发表的研究，分析了25名健康婴儿和207名囊性纤维化患儿粪便菌群组成，发现囊性纤维化患儿肠道菌群（粪便菌群）组成改变、菌群发育延迟，并且，与囊性纤维化患儿中正常体长个体相比，体长较短的患儿菌群失调更严重。这些失调的肠道菌包括对胃肠道健康、营养获取和生长激素信号的有重要功能的微生物群。本研究结果提示，胃肠道菌群或可作为改善囊性纤维化患儿低线性生长的潜在治疗靶点。（@nana）

Nature子刊：婴儿肠道中烈性大肠杆菌噬菌体的数量少，但感染性强

Nature Communications[IF:11.878]

① 从648例1岁儿童粪便中分离900株大肠杆菌，培养出温和噬菌体，并直接分离出大肠杆菌噬菌体；② 63%的大肠杆菌含有噬菌体，其中的24%是针对大肠杆菌的噬菌体；③ 用150株温和或烈性的大肠杆菌噬菌体，对本粪便样本中的75个大肠杆菌菌株的宿主范围进行了测试；④ 温和噬菌体几乎不感染肠道菌株，而烈性噬菌体最高可杀死68%的肠道菌株；⑤ 粪便样本中，相比于温和大肠杆菌噬菌体，烈性大肠杆菌噬菌体数量较少、感染性更强、宿主范围更广。

Virulent coliphages in 1-year-old children fecal samples are fewer, but more infectious than temperate coliphages
01-17, doi: 10.1038/s41467-019-14042-z

【主编评语】噬菌体是人类肠道微生物的重要组成部分，但对肠道菌群的影响，我们知之甚少。Nature Communications最近发表的研究，从一岁大的婴儿粪便样本分离出的大肠杆菌中，有60%以上会自发释放温和噬菌体，但这些温和的噬菌体在大肠杆菌上的宿主范围很窄。从粪便样本中也分离出了烈性噬菌体，这些噬菌体的宿主范围要大得多，这或许有助于它们在本生态系统中的存活，并在肠道菌群动态中发挥作用。本研究强调了开发培养学方法以更好地了解噬菌体在肠道菌群中的生物学作用的重要性。（@nana）

Nature子刊：生命早期肠道菌或利于肠道干细胞增殖和再生

Nature Communications[IF:11.878]

① SPF小鼠肠道能表达红细胞分化调节因子-1（Erdr1），而在无菌（GF）和exGF（出生到21天时无菌，之后与SPF小鼠同笼饲养）小鼠中不表达；② Erdr1可在富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体（Lgr5）肠道干细胞（ISCs）和转运扩增细胞中表达；③ Erdr1可诱导肠上皮细胞中Wnt信号，增加Lgr5+ ISCs的扩增，促进肠道内类器官生长；④ Erdr1可加速上皮细胞的创面闭合，诱导辐射损伤的Lgr5+ ISCs的再生和增殖；⑤ Erdr1能促进DSS诱导的小鼠结肠炎的恢复。

Erythroid differentiation regulator-1 induced by microbiota in early life drives intestinal stem cell proliferation and regeneration
01-24, doi: 10.1038/s41467-019-14258-z

【主编评语】肠道微生物及其代谢物有助于调节肠道内环境的稳定。然而，生命早期肠道微生物对肠道发育的影响尚不完全清楚。Nature Communications最近的研究表明，生命早期肠道菌能促进红细胞分化调节因子-1（Erdr1）在肠道表达，增强富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体肠干细胞（Lrg5+ ISCs）和肠道类器官生长。此外，Erdr1还能加速小鼠和人肠上皮细胞伤口的闭合，促进Lrg5+ ISCs的再生和恢复，降低DSS诱导结肠炎小鼠的和组织学得分，增加结肠长度增加，促进疾病恢复。本研究结果提示，生命早期肠道菌或可通过控制Erdr1介导的肠上皮细胞增殖和再生，以应对粘膜损伤。（@nana）

Nature子刊：菌群通过改变DNA甲基化以调控肠道稳态及炎症

Nature Microbiology[IF:14.3]

① 分离正常小鼠及无菌小鼠的结肠隐窝中的肠道上皮细胞（IEC），对IEC中的mRNA转录组及DNA甲基化进行对比分析；② 肠道菌群改变IEC中多个基因的表达，824个基因上调（多与有丝分裂相关），358个基因下调（多与细胞外基质及代谢过程相关）；③ 肠道菌群改变IEC中的DNA甲基化，12983个低甲基化区域（LMR）的甲基化水平降低，3115个LMR的甲基化水平升高；④ 在正常小鼠中低甲基化且高表达的300个基因中，多为维持肠道稳态的“哨兵炎症基因”。

The microbiota programs DNA methylation to control intestinal homeostasis and inflammation
02-03, doi: 10.1038/s41564-019-0659-3

【主编评语】Nature Microbiology上发表的一项最新研究，对比分析了正常小鼠及无菌小鼠的肠道上皮细胞中的基因表达及DNA甲基化谱，鉴定出了因暴露于肠道菌群而发生表达变化或DNA甲基化变化的基因，并发现菌群的存在促进了一些维持肠道稳态的“哨兵炎症基因”（sentinel inflammatory genes）的去甲基化以增强其表达，提示菌群可通过调节表观遗传组以维持肠道稳态。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，nana，王文东，徐笑，沈志勋

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